Samsun ve çevresinde Osmanlı hakimiyeti Yıldırım Bayezıd devrinde başlamıştır. Kubadoğulları'nın elinde bulunan müslüman Samsun, Yıldırım Bayezıd tarafından ele geçirildi (1398). Buranın idaresi, Bulgar Kralı "Şiman" ın müslümanlığı kabul eden oğlu Aleksandr'a (İskender Paşa) verildi.
Ankara Savaşı'nda (1402) Yıldırım Bayezıd'ın yenilmesi üzerine Timur'un ordusu bu bölgeyi de yağma ve tahrip etti. Bu tarikten sonra Samsun, bir süre Yıldırım'ın oğlu Emir Süleyman'ın, 1439'da da İsfandiyaroğulları'nın eline geçti. Kara Samsun olarak bilinen ve ve hıristiyanların bulunduğu batı kısmı, Sultan Çelebi Mehmed tarafından alındı (1419). Osmanlılar'ın şehri almasından birkaç yıl sonra buradaki hıristiyanlar, Kara Samsun'u yakarak gemilerle buradan ayrıldılar (1425). Müslüman Samsun'da yine Çelebi Mehmed tarafından isfendiyaroğulları'ndan savaşsız olarak Osmanlı hakimiyetine geçirildi. Böylece Samsun, "Canik Sancağı" adıyla Rum (Sivas) Eyaleti'ne bağlı bir sancak olarak Osmanlı idari teşkilatına dahil edildi. Samsun çevresindeki beylikler ise daha sonraki padişahlar tarafından birer birer Osmanlı idaresine alındı. Osmanlı Hakimiyetine geçtikten sonra Samsun eski ticari önemini kaybederek küçük bir iskele olarak XIX. yüzyıla kadar kaldı. Bu dönemde Samsun iskelesi, Sinop Limanı'nın gölgesinde kalarak gelişme imkanı bulamadı. XVII. yüzyılın başIarından itibaren deniz yoluyla gelen Kazaklar'ın saldırısına maruz kalan Samsun, bakımsız haldeki kalenin tamiri ve içine muhafız tayinedilmesi suretiyle emniyet altına alındı. 1645 yılında Samsun’a gelen EvIiya Çelebi bazıbilgiler vermektedir. Samsun halkının gemicilik ve kendircilikle uğraştığını söyleyen Evliya Çelebi, Samsun kalesinin deniz kıyısında taştan ya pılmış sağlam bir yapm olduğunu belirtmektedir. Samsun'un lezzetli suyu olduğuna dikkat çeken Çelebi, evlerin kiremitli, baglıbahçeli olduğunu, eğitim kurumlarının ise çok az olduğunu kaydetmektedir. Demir atılabilir nitelikte bir iskeleye sahip olan Samsun’un, yaban üzümü ve nar rengi armut turşusunun meşhur oldugunu zikretmektedir. Bunlar fıçılarla İstanbu'la gönderilmektedir. Gemi palamarları için imal edilen kendir ipinin bütün dünyaya yetecek kadar çok olduğunu da söylemektedir.
Katip çelebi Samsun hakkında şu bilgileri vermektedir; "Samsun Karadeniz kıyısında, Kefe'nin tam karşrsında ünlü bir kasabadır. Amasya suyu kasabanın doğusundan geçerek denize dökülür. Samsun’un güneyindeki dağ bir yay çizerek batıdan ye doğudan denizle birleşir. Samsun şehri, bu dağ siIsileIerinin oluşturduğu yarım çember ile Karadeniz arasında alçak bir düzlüktedir. Eski yapı olarak bir kale ve kalenin içinde camiler, hamamlar ye çarşı vardır. Birkaç ev bir araya getirilerek oluşturulan öbeklerle mahalleler oIuşturulmuştur".
1701 yılında buradan geçen Tournefort, Samsun’un adından sözetmekte "... eski Atina kolonisi Amisos’un yerinde kurulmuş bir köyü arkamızda bıraktık" demekle, Samsun’un bu tarihte henüz gelişme göstermediğini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte bu yüzyılın ilerleyen tarihlerinde Samsun ile Karadeniz'in diğer limanları ve özellikle Kırım arasında kayda değer bir deniz ticareti yapılmaya başlanmıştır. 1813-1814 senelerinde Anadolu’da gezen İngiliz seyyahı J.MacdonaId Kinneir 4 mil genişiliğindeki bir koyun kenarında ağaçlıklar içinde kurulmuş olan Samsun’un şirin manzarasından bahsetmekte, şehrin etrafının Türkler tarafından inşa edilmiş olması lazım gelen harap bir sur ile çevrili bulunduğunu, minareli beş cami, bir hamamı ve tüccarlar için büyük bir hanın mevcut olduğunu söylemekte, nüfusunu ise ancak 2 bin olarak bildirmektedir.
1774 Küçük Kaynarca Andlaşması ile Kırım'ın elden çıkması sonucu Samsun'un ticari önemi de iyice gerilemiştir. Ancak XIX. yüzyıl ortalarından itibaren Samsun ve Canik Sancağı yeniden gelişmeye başlamıştır. Tütün ekiminin yaygınlaşması ve buharlı gemi işletiminin Karadenizde'de yaygınlaşmaya başlaması bu gelişmede önemli etkenler olmuşlardır. Şehrin ve sancağın ticari ekonomik poansiyeli geliştiği gibi nüfusu da o oranda artmıştır. 1869 Yangını şehrin hemen hemen tamamını kül haline getirdiyse de zengin bir ticaret şehri olan Samsun kısa zamanda kalkındı. Belediye tarafında Fransa'dan getirilen bir mimarın planına göre şehirde birbirini dik olarak kesen fakat genellikle zamanımızın ihtiyaçlarına göre dar sokak ve caddeler boyunda bir kısmı kargir olmak üzere evler ve umumi binalar yapıldı.
Birinci dünya savaşı yıllarında ticareti felce uğrayan Samsun çok sıkıntı çekti. 1915 Yılında Rus savaş gemileri şehri topa tuttu. Savaş yıllarında Samsun yakınlarında Pontus çetelerinin faaliyetleri dikkat çekmektedir. Mondros Mütarekesi'nden sonra 4000 kişilik bir ingiliz Hintli kuvveti Samsun'u işgal etti ki bu kuvvetler Milli Mücadele sırasında memleketi terketmişlerdir.
Samsun'dan başlayarak Sivas üzerinden Elcezire'ye doğru uzatılacak bir demiryolu inşası, daha XIX yüzyılın ortalarından itibaren düşünülmüş idi. Bu konuda ilk imtiyaz 1891'de Belçikalı Baron Macar'a verilmiş, Amasya yönünde yola ait tetkikler yapılmaya başlanmış fakat inşaata girişilememişti. Daha sonra bir Fransız şirketi bu işi üstüne alarak 5 km kadar ray döşemiş ve 30 km kadar da tesviye yapmış iken I.Dünya Savaşı işleri durdurmuştur. Cumhuriyet kurulduktan sonra Samsun-Sivas demiryolu inşası ilk olarak ele alınmış ve hattın ilk 50 km lik kızmı 1926'da açılmıştır. 1932 de demir yolu Sivas'a ulaştı. 1933 yılında Samsun-Çarşamba arasında 39 km lik bir demiryolu yapılmıştır. Daha sonra yapılan demiryolu ve karayolu ağlarıyla Samsun, Karadeniz illerinin Anadolu'ya çıkış noktası haline gelmiştir.
Samsun'u konum ve önemine yakışan bir limana sahip kılmak için öncedenm girişilen teşebbüslerden bir sonuç alınamamış, nihayet bir şirket 1953'de bu işi üzerine alarak 1960 da dalgakıran ve rıhtımların inşasını bitirmiştir. Daha sonraki yıllarda yapılan eklemelerle Samsun Limanı önemli miktarda yükleme ve boşaltmanın yapılabildiği bir liman özelliği kazanmıştır.